在这种情况下，卡斯特罗急忙与###共产党取得联系，请求他们支持切·格瓦拉的计划。###共产党总书记马里奥·蒙赫答应合作，并亲自飞抵古巴与卡斯特罗商谈具体办法。
这之后，卡斯特罗请切·格瓦拉回哈瓦那面谈，同时进行准备工作和挑选行动人员。他们在面谈时，他建议切·格瓦拉整容，这样可以避免一些麻烦。当切·格瓦拉返回坦桑尼亚后，他立即派整容专家埃迪·苏尼奥尔及密使乌利塞斯·埃斯特拉前往坦桑尼亚，为切·格瓦拉进行整容。这样一来，切·格瓦拉彻底改变了以前的真实面容。
1966年7月19日，整容后的切·格瓦拉持乌拉圭护照，化名拉蒙·贝尼特斯，经维也纳、日内瓦、苏黎世、莫斯科回到哈瓦那。随后，他秘密来到皮纳尔德里奥的圣安德烈斯农场，在这里进行第二次整容。接着，切·格瓦拉开始对自己精心挑选组建的行动小组进行训练。根据卡斯特罗的意见，他在古巴的行踪处于隐蔽状态。
在切·格瓦拉带领他的小组离开古巴之前，卡斯特罗特地安排了为一个阿根廷商人举行的晚宴，以此来鉴别是否有人能认出切·格瓦拉。他邀请一些平时对切·格瓦拉比较熟悉的人，其中包括切·格瓦拉的妻子阿莱达和女儿小阿莱达出席晚宴。结果没有任何一个人能认出切·格瓦拉。于是，他同意切·格瓦拉出征。
1966年11月，切·格瓦拉率小组成员秘密进入###境内，并在尼扬卡瓦苏庄园8公里处建立了营地。不久，他带领一支小部队开始武装活动，但并没有得到该国共产党的积极支持，这使他们的活动处于不利地位。
1967年1月23日，卡斯特罗从切·格瓦拉的秘密来电中得知，他们在###的处境极为艰难。切·格瓦拉在来电中还告知他：“我们随时会陷于孤立。”
同年3月初，卡斯特罗遭到舆论的攻击，说他参与委内瑞拉全国解放武装阵线策划暗杀了委内瑞拉政府的重要领导人。但是，正在古巴哈瓦那访问的委内瑞拉全国解放阵线和全国解放武装阵线领导人联合声明对这起事件负责，他们声称这是对阵线成员遭杀害而进行的报复行动。这时，卡斯特罗愤怒地对此宣称：“从现在起，我们宣布我们将战无不胜……我提醒这里就是你们碰壁的斯大林格勒……另外，在大陆其他地方将出现半打‘越南’。”
7月31日至8月10日，卡斯特罗在哈瓦那主持召开拉美团结组织大会。在大会闭幕时，针对大会讨论中出现的分歧观点，他发表了总结性讲话，并指出说：“谈到了基本道路，其他形式的斗争都应服从这一道路……但没有任何一个如此宗派和教条的人会说就在明天所有地方的人都要拿起枪……我们理解革命思想要有新的发展。显而易见的真理属于资产阶级哲学……马克思主义文学应该年轻化，但有些人所说的和平过渡除了迎合帝国主义还能是什么性质？”
在这期间，卡斯特罗仍然十分关注切·格瓦拉在###的活动，他渴望得到有关他们的一些情况。早在4月间，据英国的一名记者报道说：“……在当地小心翼翼丢弃的什物中，有一张埃内斯托·切·格瓦拉医生的照片和一份越南武元甲将军的报告……那地方布满地雷和陷阱。”
10月初，卡斯特罗得知美国中央情报局特工协同###政府军，向切·格瓦拉的游击队发起大规模围剿，他们面临全军覆没的危险。他对此担心地说：“我想，他已受到很大损失，因为得知另一小组已被消灭……我很了解他。我相信此时他一定很痛苦，正拼命进行着抵抗。不可能活捉他……”
10月8日，切·格瓦拉率领的游击队被打散，他自己负伤后被###政府军俘虏。次日，卡斯特罗得到切·格瓦拉被处决的消息后，满脸愁容，心情十分悲痛，他感到自己失去了最亲密的战友。起先他不相信这是真的，当证实切·格瓦拉被处决的消息千真万确时，他脸色一下子变得惨白起来，一连几小时，他什么也不说，悲痛地紧握双拳。
由于种种原因，卡斯特罗没有为切·格瓦拉举行追悼会，他只说了一句：“他们是那样急于让他死去，他将在灰烬中像凤凰一样重生！”与此同时，他指示将切·格瓦拉的日记送往意大利、法国、美国和拉美一些国家发表，并首先在《二十一世纪》和美国《壁垒》杂志上发表，让世界了解切·格瓦拉的心路历程。但是，当切·格瓦拉的日记发表后，捷克斯洛伐克新闻通讯社认为日记有失真实性。他得知此事后，愤怒地说：“很简单，谁也不会同意某人出版一份伪造文件，而原稿却在另一个人手中，而这个‘
