1497年，法国驻圣座大使委托米开朗基罗创作雕塑圣殇像（或译圣母哀悼基督、圣母怜子），这件雕塑后来成为米开朗基罗最着名的作品之一。※r />
委托合同在次年8月签订。作品完成时，米开朗基罗只有23岁。作品受到了时人的好评。据记载，雕塑完成不久，米开朗基罗得知有传言称雕像的创作者是克里斯多弗罗索拉里，米开朗基罗随即在雕像中圣母胸前的肩带上刻下了“佛罗伦斯的米开朗基罗博那罗蒂所作”。
这也是米开朗基罗唯一一件有签名的作品。这件作品至今保存在梵蒂冈的圣伯多禄大殿里。
近年，有研究者认为拉奥孔与儿子们并不是古罗马的作品，而是米开朗基罗在罗马的这一段时间里的创作。
1499─1501年间，米开朗基罗回到了佛罗伦斯。佛罗伦斯原来的精神和世俗领袖，反对文艺复兴的修士吉罗拉莫萨沃纳罗拉在1498年被处以火刑，皮耶罗.索代里尼渐渐得势，佛罗伦斯共和国的形势转好。
羊毛同业公会委托米开朗基罗创作一件巨大的大卫雕像，作为佛罗伦斯自由的象徵，完工后摆放在维奇奥宫前的领主广场上。
同业公会提供的大理石，是阿戈斯蒂诺迪杜乔在40年前用过的。
1504年，米开朗基罗完成了大卫像。这一出色的杰作，突显了米开朗基罗非凡的技术和出众的想像力，奠定了他作为雕塑家的地位。
1505年，受新任教宗儒略二世之邀，米开朗基罗回到罗马。儒略二世委托他为教宗自己设计陵墓。由於这期间教宗还不断委托米开朗基罗创作其它作品，陵墓的设计工作时常被打断。以致用了40年才完成。陵墓位於罗马的圣伯多禄锁链堂，中心是摩西像。
同一时期，米开朗基罗受委托为西斯廷礼拜堂绘制天顶画，大约花了4年时间（1508年─1512年）。
根据米开朗基罗的自述，是多纳托伯拉孟特和拉斐尔说服了教宗委托米开朗基罗在他不熟悉的一种媒质上进行创作。
这样的话，米开朗基罗与他的对手，正处在高峰时期的顶尖壁画画家拉斐尔相比时就会相形见绌。
然而，当代艺术史学家根据现在的证据否认了这个故事，并断定这只是艺术家自己的观点而已。
教宗委托的壁画内容是星空背景上的十二使徒。但是米开朗基罗却另选了更复杂的方案。取材於旧约圣经中的创世纪。
作品描绘了343个人物形象。中心部分是创世纪中的九个场景，从开天辟地到洪水方舟。其中最着名的有《创造亚当》、《大洪水》等。
1513年，教宗儒略二世逝世。来自美第奇家族的利奥十世继任教宗，委托米开朗基罗重建佛罗伦斯圣老楞佐大殿的立面，并为大殿创作雕塑作为装饰。
米开朗基罗勉强同意了委托。随后的三年。米开朗基罗为了大殿的立面绘图、制作模型，尝试在皮耶特拉桑塔设立一座新的大理石采石场，专供项目所用。
然而，不幸的是，工程还没有一点实质性的进展，赞助人就由於经济上的问题，突然取消了这一项委托。这座大殿的立面至今没有建造。
随后。美第奇家族为了补偿米开朗基罗，委托给他另一项大工程，这一次是在佛罗伦斯圣老楞佐大殿为美第奇家族设计家族陵墓。
1520─1530年代的大多时间，米开朗基罗都在为这一工程忙碌。幸运的是。这项建筑工程最终得以圆满完成。
1527年，佛罗伦斯公民受罗马之劫的鼓舞，赶走了美第奇家族，恢复了共和国。佛罗伦斯为此遭到围攻。
1528─1529年。米开朗基罗为他深爱的佛罗伦斯修筑城防工事，抵挡入侵。1530年。佛罗伦斯最终被攻陷，美第奇家族重掌大权。
美第奇家族回到佛罗伦斯后，开始了严酷的统治。米开朗基罗在1530年代中段，逃离了佛罗伦斯，只留下助手们完成美第奇家族礼拜堂的工程。
罗马教宗克雷芒七世委托米开朗基罗在西斯廷礼拜堂的祭坛墙上绘制湿壁画最后的审判，然而，克雷芒七世在委托之后不久就死去了。
保禄三世继任，并为米开朗基罗的创作提供了支持和帮助。壁画在1534至开始绘制，1541年最终完成。
这件作品规模宏大，占据了西斯廷礼拜堂祭坛的整座墙。最后的审判描绘的是世界末日来临，基督再次来到人世，对人进行审判，并决定他们的命运。基督身边围着圣徒们。
